Vývoj, výroba a distribuce léků se staly hospodářsky významným odvětvím. Farmaceutické společnosti, které sídlí většinou v USA, v západní Evropě nebo v Japonsku, představují důležitou složku národních ekonomik. Některé z nich patří mezi vůbec největší a kapitálově nejsilnější průmyslové firmy – zaměstnávají desítky tisíc lidí a dosahují mnohamiliardových zisků.
Prodej nového léku s vysokou marží bývá pro výrobce zdrojem enormních příjmů, často překračujících miliardu dolarů ročně. Takový obchodní úspěch je ale vždy jen dočasný. Originální produkty jsou sice chráněny patenty, takže je konkurenční firmy nesmějí vyrábět, mohou ale přijít s podobným lékem, na který už se právní ochrana nevztahuje. Patenty navíc platí jen dvacet let a značná část této doby může padnout na vývoj a testování, které jsou nezbytné před uvedením léku na trh. Jakmile platnost patentu vyprší, kdokoliv může lék vyrábět jako tzv. generikum. Mnoho firem se dnes specializuje právě na produkci generických léků, které mohou prodávat podstatně levněji, protože do nich nemusely tolik investovat.
Jelikož je komerční úspěch léku vždy jen dočasný, velké farmaceutické společnosti musejí neustále vyvíjet další generace léků, pokud možno stejně dobře prodejných. Tento proces je neobyčejně náročný a vyžaduje nasazení nejmodernějších technologií.
Objev léku
Všechny léky působí v těle na specifické receptory . Přední farmaceutické firmy se neustále snaží najít nové receptory, které se nabízejí jako vhodný cíl při léčbě určité nemoci. Výběr takových potenciálních cílů se velmi rozšířil díky přečtení celého lidského genomu. Naše DNA obsahuje zhruba 30 tisíc genů, přičemž zhruba platí, že každý gen kóduje jednu bílkovinu. Všechny tyto proteiny samozřejmě nejsou vhodnými terči pro nové léčivé substance, ale mnohé z nich se ještě určitě osvědčí. V roce 2001 byly na trhu léky, které měly za cíl necelé dvě tisícovky různých receptorů, a tak není pochyb o tom, že zbývají i četné další možnosti.
Farmaceutické firmy ale musejí rozhodnout, který z četných nově objevených receptorů nabízí největší šanci pro účinnou léčbu, a kdy se tedy vyplatí investovat do vývoje substance, jež s ním interaguje. To je nesnadná volba i pro ty nejbohatší společnosti – nicméně je zřejmé, že nové poznatky o chorobných procesech v budoucnu umožní nacházet další cílové receptory a další možnosti léčby.
Jakmile se vybere vhodný cíl, může se příslušná lidská bílkovina vyrobit pomocí tkáňových kultur, takže je k dispozici k testování velkého množství potenciálních léčiv. Jejich syntéza je obvykle složitým a pracným procesem. Každou sloučeninu musí připravit zkušený chemik, který ještě poměrně nedávno syntetizoval v průměru dvě nové látky týdně. V 90. letech minulého století se ale situace radikálně změnila díky metodám automatizované (robotizované) chemie, které umožňují spojovat stavební bloky molekul v mnoha různých kombinacích. S pomocí této tzv. kombinatorické chemie teď chemik dokáže připravit každý týden tisíce nových sloučenin. Vznikly také specializované firmy, které syntetizují celé „chemické knihovny“, obsahující stovky tisíc nebo i miliony nových látek, a nabízejí je farmaceutickým společnostem pro jejich výzkum.
Testování velkého množství sloučenin umožňují nové, velmi efektivní zkušební metody. Díky robotizovaným laboratořím a počítačům, které dokážou uložit a zpracovat velké objemy dat, teď farmakologové mohou za jediný měsíc na novém receptoru vyzkoušet miliony chemických látek.
Chemické knihovny často obsahují nejrůznější typy sloučenin a jejich užší výběr se provádí na základě jejich podobnosti s agonisty sledovaných receptorů, se substráty enzymů, případně se známými účinnými látkami. Proces „testování ve velkém“ má za cíl najít určitý počet nadějných sloučenin dostatečně interagujících s cílovým receptorem. Chemici pak srovnávají, co mají tyto látky společného, a podle toho pak mohou navrhnout syntézu substancí, které budou na receptor působit ještě výrazněji.
Předběžné zkoušení nových substancí začíná jednoduchými testy aktivity na samotných receptorech nebo na modelových tkáňových kulturách. Dalším stupněm bývají zkoušky vybraných látek na složitějších biologických systémech, často na izolovaných orgánech nebo zvířecích tkáních – jejich receptorové bílkoviny jsou totiž obvykle velmi podobné lidským. Ještě užší vzorek látek se pak zkouší na laboratorních zvířatech, což je někdy jediný způsob, jak jejich účinek zjistit – například až na základě zvířecího chování lze odhadnout, jestli má studovaná látka antidepresivní nebo antipsychotické vlastnosti.
Výzkum a vývoj léku
Jak jsme viděli, předběžné testování může zahrnovat stovky tisíc látek, z nichž se vybere několik desítek pro podrobnější pokusy na zvířatech; z těch pak vyplyne hrstka nejnadějnějších kandidátů na nové léčivo. U každé z těchto substancí se prověřuje, nakolik je skutečně účinná a bezpečná. Další zkoušky na zvířatech jsou potom potřeba k tomu, aby se zjistilo, jestli se látka dobře vstřebává při perorálním podávání a jak dlouho působí. Když se perorální aplikace neosvědčí, znamená to jistý problém, ale vyzkoušet lze i jiné způsoby podání. Jestliže se substance v těle příliš rychle rozkládá nebo se z něj rychle vylučuje, není pro účely lidské medicíny příliš vhodná, protože by ji pacienti museli brát i několikrát denně.
Farmaceutické společnosti jsou povinny splnit podmínky státních kontrolních institucí, podle nichž musí být nová léčivá substance účinná při terapii nemoci, pro niž je určena, a zároveň pacienty nesmí ohrožovat. Bezpečnost nového léku se sice nedá přesně předpovědět podle výsledků pokusů na zvířatech, ale díky nim lze alespoň vyloučit mnoho látek pro lidi potenciálně toxických. Proto vlády na experimentech se zvířaty trvají.
Laboratorním zvířatům se například testovaná látka podává v různých dávkách, přičemž minimálně jednou se zkouší množství podstatně vyšší, než je předpokládaná běžná dávka u lidí. Některá zvířata také posuzovanou substanci dostávají každý den po dvanáct měsíců, přičemž celou dobu se sleduje jejich váha a odebírají se jim vzorky krve na analýzu, aby se zjistilo, jestli nedochází k nějakým nežádoucím biochemickým změnám. Nakonec se zvířata usmrtí, jejich vnitřní orgány se zváží, vizuálně posoudí a podrobí pod mikroskopem histologickému zkoumání, které má odhalit případné negativní změny.
Všechny tyto testy se provádějí na dvou různých druzích savců, aby byla vyšší šance zjistit známky toxicity. U látek, které by se měly předepisovat i těhotným ženám, se kromě toho provádějí speciální pokusy na březích zvířecích samicích, díky nimž lze posoudit, jestli se neobjevují poruchy vývoje plodu (zdokonalení těchto zkoušek si vyžádala známá tragédie s thalidomidem). Na biologických modelech i živých zvířatech se zároveň testuje, zda nová sloučenina nevyvolává nádorové bujení – jakýkoliv potenciální lék, který se má užívat dlouhodobě, musí projít dvouletým posuzováním kancerogenity na dvou odlišných zvířecích druzích.
Klinické zkoušky
Pokud látka projde všemi předběžnými testy úspěšně, může se poprvé podat lidem. První fáze klinických zkoušek se účastní několik zdravých dobrovolníků. V této fázi se pozorně sleduje, jestli u nich substance nevyvolává nějaké nepříjemné nebo nebezpečné vedlejší účinky. Monitoruje se také hladina látky v krvi, čímž se získávají cenné údaje o tom, jak rychle se vstřebává, jak dlouho zůstává v těle a na jaké hlavní produkty se rozkládá.
Tyto informace pomáhají zvolit nejvhodnější terapeutický režim pro druhou fázi klinických zkoušek, které se už obvykle provádějí na malých souborech pacientů. Jejich účelem je zjistit, zda studovaná látka skutečně léčí, tedy jestli potlačuje příznaky nemoci. Pokud působí na nově objevený receptor, jsou tyto testy obzvlášť důležité – ne vždy se totiž substance v těle chová tak, jak vědci předpověděli. Moji kolegové ze společnosti Merck například před několika lety objevili látku, která blokuje receptor pro mozkový peptid cholecystokinin (CCK). Když se tento peptid v předchozích studiích injekčně aplikoval zdravým dobrovolníkům, vyvolal u nich krátké, ale nepříjemné záchvaty paniky. Nová látka byla schopná jeho působení na odpovídající receptor zcela zamezit, a tak se zdálo logické, že by měla pomáhat nemocným trpícím opakovanými panickými stavy. Po několika týdnech klinických zkoušek však bylo jasné, že tento antagonista CCK pacientům žádnou úlevu nepřináší – záchvaty paniky se u nich objevovaly stejně často jako předtím. Za pokus to zřejmě stálo, ale nepotvrdil se původní předpoklad, že pokud CCK vyvolává paniku, její příčinou je vždy právě CCK.
Všechny klinické zkoušky musejí brát v úvahu tzv. placebový efekt. Nemocní lidé mají sklon věřit, že jim nový lék pomůže. Je dobře zdokumentováno, že mnoho z nich cítí zlepšení i po užití placeba, tedy přípravku, který neobsahuje žádnou účinnou látku. Placebový efekt je zvlášť zřetelný u poruch centrálního nervového systému – vždy se proto projeví při klinických zkouškách nových antidepresiv nebo analgetik.
Povaha placebového efektu je stále zahalena tajemstvím. Je například tím výraznější, čím je léčebná procedura složitější. Jestliže pacient spolkne několik tablet placeba, pociťuje větší úlevu než po užití tablety jediné, ještě silnější efekt má intravenózní injekce a největší zlepšení se dostaví tehdy, když léčbu doprovází fingovaný chirurgický zákrok. Jako při každé medikamentózní terapii se ale účinek placeba snižuje při delším opakovaném podávání.
Placebový efekt patrně odráží pozoruhodnou schopnost lidské mysli kontrolovat tělesné pochody a podle všeho je příčinou, proč někdy zabírají i různé metody „alternativní medicíny“. Zároveň ale komplikuje vyhodnocení klinických zkoušek nového léku. Aby se zjistilo, zda léčebný efekt vyvolává sledovaná látka nebo placebo, je třeba jejich účinek porovnat. Obvykle se to provádí pomocí tzv. randomizovaných, dvojitě slepých pokusů kontrolovaných placebem.
Pacienti se při použití této metody náhodně rozdělí do dvou skupin, přičemž první skupina dostává testovanou účinnou substanci, zatímco druhá placebo. Ani nemocní ani lékaři nebo sestry přitom nevědí, kdo užívá placebo a kdo lék, čímž se vyloučí vliv sugesce. Ke konci pokusu se zveřejní kód, podle kterého byli pacienti rozděleni do skupin a výsledky se vyhodnotí. Klinický test se považuje za úspěšný jen tehdy, pokud je studovaná látka významně účinnější než placebo.
Těmito pokusy se zároveň zjišťuje, jaké nežádoucí vedlejší účinky má potenciální léčivo ve srovnání s placebem. Pacienti si například často stěžují na bolesti hlavy nebo nevolnost, ale ty vůbec nemusí vyvolat zkoušená látka. Pokud se však u ní nežádoucí účinky při dvojitě slepých pokusech projeví, je třeba to brát v úvahu a upozornit na to všechny pacienty, kteří lék budou užívat.
Jestliže jsou výsledky druhé fáze klinických zkoušek nadějné, účinná látka může vstoupit do třetí fáze klinického testování. Ta už většinou zahrnuje tisíce pacientů z různých lékařských center, obvykle z lékařských fakult a nemocnic.
Tyto testy jsou už velmi náročné a vyžadují dlouhodobé sledování pacientů, takže se často protáhnou na celé roky. O každém nemocném je třeba vést podrobné záznamy a pokud možno také nějakou objektivní metodou sledovat zlepšení jeho zdravotního stavu – měří se tedy například snížení krevního tlaku nebo hladiny krevního cholesterolu. U některých nemocí, zvlášť u poruch centrálního nervového systému, se ale podobné objektivní metody nedají použít a nezbývá než spoléhat na to, jak samotní pacienti pociťují třeba změny nálady nebo intenzitu bolesti.
Pokud dopadla dobře i třetí fáze klinických zkoušek, farmaceutická společnost, která lék vyvíjí, shromáždí všechny dostupné údaje. Zahrnují výsledky klinického testování, vyhodnocení bezpečnosti při pokusech na zvířatech, ale také údaje o tom, jak se nová substance vyrábí a jak se dá kontrolovat její kvalita. Vznikne tak mnohosvazkový soubor dat, který se předkládá zodpovědným státním institucím k podrobnému posouzení. Experti, kteří se jím zabývají, ho vždy vracejí potenciálnímu výrobci s řadou doplňujících otázek a často požadují i další testy účinnosti nebo bezpečnosti.
Když je celý proces ukončen, státní kontrolní instituce svolává veřejné setkání, na kterém se odborníci mohou zástupců firmy ptát na různé detaily a poté hlasují, zda jsou pro schválení nového léku. Posuzování státními orgány může trvat několik let, ale u některých nemocí (třeba u AIDS) se urychluje.
Jakmile je nový lék oficiálně zaregistrován, farmaceutická společnost ho smí prodávat. Může ho však doporučovat nebo inzerovat jen pro léčbu těch onemocnění, pro něž byl schválen. Aby se mohl užívat i v jiných případech, je třeba provést doplňující klinické zkoušky a nakonec opět získat i potřebný státní souhlas. Když se prodej léku rozběhne, začne fungovat systém tzv. po-výrobního dozoru, v jehož rámci jsou lékaři povinni státní orgány upozorňovat na nežádoucí vedlejší účinky – díky tomu je možné zachytit i vzácně se vyskytující komplikace.
Ačkoliv klinické zkoušky v třetí fázi probíhají na tisícovkách pacientů, nedokážou odhalit nepříznivé účinky, které se objevují třeba jen v jednom z milionu případů, ale mohou mít vážné následky nebo i ohrožovat na životě. Když takové skutečnosti zjistí systém po-výrobního dozoru, může to vést k rychlému stažení léku z trhu, což bývá pro výrobce velmi nepříjemné. Nové léky ale obsahují látky, kterým nebyl lidský organismus nikdy předtím vystaven, takže je nemožné se stoprocentní jistotou předpovědět, zda jsou dostatečně bezpečné.
V průměru se z každé stovky nadějných látek připravených v laboratoři jen deset dostane do fáze zkoušení na lidech a pouze jediná je nakonec zaregistrována. Přitom jen polovina nových léků přináší výrobci zisk. Výzkum a vývoj jednoho léku dnes stojí několik set milionů dolarů a farmaceutické firmy těmito enormními náklady vysvětlují vysoké ceny a marži. Do jisté míry je to oprávněné, protože úspěch farmaceutického průmyslu dnes kriticky závisí právě na tom, kolik peněz se vloží do vývoje a výzkumu – firmy do nich v průměru reinvestují více než 10 procent zisku, což je daleko vyšší podíl než ve většině dalších průmyslových odvětví. Na druhé straně ale výrobci na léku někdy opravdu hodně vydělávají a své zisky ještě zvyšují díky nemalým částkám utraceným za marketing, orientovaný na lékaře a v poslední době také na pacienty.
Na burzách si akcie farmaceutických firem vesměs stojí velmi dobře a zisky těch největších se každý rok procentálně zvyšují o dvouciferná čísla. V oboru, který do značné míry závisí na produktech s časově omezenou patentovou ochranou, ale trvá potřeba vyvíjet a registrovat stále nové úspěšné léky. Společnosti, kterým se to nedaří, se musejí sloučit s těmi úspěšnějšími, nebo se jimi nechat pohltit. Každý rok proto na trhu dominuje čím dál méně čím dál větších farmaceutických firem, které jsou výsledkem takových fúzí.
----------------------------------
Tento text je úryvkem z knihy: Leslie Iversen
Drogy a léky: Průvodce pro každého
Překlad: Ivan Kmínek, brožovaná, 144 stran, 23 ilustraci, 165 Kč.
Anotace vydavatele: Nejrůznější chemické sloučeniny se záměrně užívají k dosažení určitých pozitivních účinků. Některé z nich patří mezi léky, které slouží k léčení nemocí, jiné se označují jako drogy a bereme je kvůli tomu, že vyvolávají příjemné pocity.
V této knize se mj. dozvíte: Jak působí léky proti bolesti - Kolik bakterií je rezistentních proti antibiotikům - Proč je dobré přestat kouřit okolo třicítky - Jak je to s aplikacemi konopí v medicíně - Kolik lidí ve skutečnosti zabijí taneční drogy typu extáze - Jak se vyvíjejí nové léky a kdy zvítězíme nad rakovinou.
Podrobnosti o knize
PŘEDPLATNÉ
ČLÁNKY DO MAILU